FONTE: NUTRIENTS
Restrizione calorica: non solo perdita di peso, ma potenziale difesa contro i tumori
Una recente review, pubblicata su Nutrients, ha preso in esame i potenziali effetti antitumorali di interventi dietetici quali la restrizione calorica (CR), la dieta mima-digiuno (FMD) e il digiuno intermittente (IF), attraverso la modulazione di vie metaboliche chiave e il loro impatto sulle cellule staminali e sul microbiota. A parlarcene, Greta Caprara, del dipartimento di Oncologia Sperimentale dell’Istituto Europeo di Oncologia (IEO) di Milano, prima firma dello studio.
D.ssa Caprara, qual è l’entità del problema del cancro in Italia e come le restrizioni dietetiche possono svolgere un ruolo nella prevenzione?
Nel 2024, in Italia, ci sono state circa 390.000 nuove diagnosi di tumore e, nei prossimi 20 anni, questa cifra aumenterà più o meno dell’1%. Tuttavia, gli italiani viventi dopo una diagnosi oncologica sono più di 3,7 milioni e la metà di coloro a cui è stato scoperto un tumore nel 2024 tornerà ad avere la stessa aspettativa di vita di chi non si è mai ammalato. Questi risultati dipendono dalla diagnosi precoce, da cure sempre più efficaci e anche dalla prevenzione primaria. Circa il 30-50% di tutti i tumori, infatti, può essere prevenuto evitando diete non salutari, inattività fisica, consumo di alcol, uso di tabacco e sovrappeso. Sebbene studi in vitro e su animali da laboratorio abbiano dimostrato che vari tipi di restrizioni dietetiche, definite anche Dietary Restrictions o DRs, prevengano lo sviluppo di diverse neoplasie, questi risultati non sono ancora stati confermati negli esseri umani. I meccanismi molecolari attivati dalle DRs e il loro effetto sulla salute umana, sebbene promettenti, restano da chiarire, rendendo necessarie ulteriori ricerche per comprenderne appieno il potenziale effetto sulla prevenzione oncologica.
In che modo la composizione generale della dieta influenza il rischio di cancro e qual è il ruolo della dieta mediterranea?
Vari studi hanno dimostrato che diete che provocano un eccessivo aumento della glicemia, dei livelli di insulina circolante e della massa grassa incrementano lo stato infiammatorio generale dell’organismo e promuovono la proliferazione cellulare. Di contro, l’assunzione di alimenti ricchi in micronutrienti antiossidanti, antinfiammatori e fibre può prevenire i danni al DNA e ridurre la crescita cellulare. Il modello alimentare che maggiormente rispetta queste caratteristiche, e che è riconosciuto come il più efficace per la prevenzione oncologica, è la dieta mediterranea o MeD. La MeD è caratterizzata prevalentemente dal consumo di alimenti di origine vegetale a basso tenore energetico e di pesce e da una ridotta assunzione di carne rossa e lavorata, zuccheri, alimenti processati e alcol. Queste caratteristiche le consentono, tra le altre cose, di contribuire al mantenimento di un corretto peso corporeo, diminuendo la probabilità di andare incontro a sovrappeso e obesità, noti fattori di rischio per lo sviluppo di almeno 13 tipi di tumori.
Quali sono i principali percorsi molecolari influenzati dalla restrizione calorica che possono contribuire alla prevenzione del cancro?
La restrizione calorica, o CR, agisce su molteplici vie metaboliche, in grado di rilevare la disponibilità di nutrienti ed energia, che svolgono ruoli critici nel modulare resistenza allo stress, proliferazione e sopravvivenza cellulare. I principali percorsi molecolari coinvolti sono i seguenti:
- La via del Fattore di Crescita Insulino-Simile 1 (Insulin-Like Growth Factor 1 – IGF-1) che promuove crescita cellulare e processi anabolici, ostacolando l’apoptosi. Inibendola, la CR riduce proliferazione cellulare e infiammazione, promuove l’apoptosi, aumenta la resistenza allo stress e la stabilità del genoma, diminuendo, così, il rischio di accumulare mutazioni potenzialmente cancerogene.
- La via del Bersaglio Meccanico Della Rapamicina (Mechanistic Target Of Rapamycin – mTOR) che rileva la disponibilità di nutrienti come glucosio, aminoacidi e fattori di crescita e promuove processi anabolici per sostenere la replicazione cellulare. La sua inibizione, da parte della CR, attiva vie cataboliche, come autofagia e ossidazione degli acidi grassi, riducendo processi anabolici come la sintesi proteica.
- Il sistema delle Proteine Chinasi AMP Dipendenti (AMP-Activated Protein Kinase – AMPK) che si attiva in condizioni di bassa disponibilità energetica, come la CR, promuovendo i processi catabolici, tra cui l’ossidazione degli acidi grassi, e inibendo quelli anabolici, come la lipogenesi.
Cosa sono le diete che mimano il digiuno e come agiscono per prevenire il cancro?
Con il termine “Dieta Mima Digiuno” (Fasting Mimicking Diet – FMD) si fa riferimento, solitamente, ad una dieta a base vegetale caratterizzata da un apporto calorico molto basso, tra le 300 e le 1.000 kcal al giorno, un basso apporto di proteine, pari all’11-14% dell’energia totale, e zuccheri e un apporto relativamente alto di grassi insaturi. Le FMDs durano in genere 3-7 giorni, intervallati da periodi in cui si può mangiare quello che si vuole. Sebbene vengano calibrate a seconda delle caratteristiche di ognuno, di norma è preferibile non seguirle più di due volte al mese. Pur non esistendo ancora studi diretti sugli effetti di queste tipologie di DRs nella prevenzione oncologica, si ipotizza che le FMDs vadano ad agire sulle vie metaboliche in grado di influenzare i meccanismi di controllo della disponibilità di nutrienti e lo stato infiammatorio. Modulando queste vie di segnalazione, le FMDs attivano risposte cellulari molto simili a quelle generate nei periodi di forte scarsità energetica, come il digiuno totale, che, diminuendo lo stato infiammatorio e regolando proliferazione, sopravvivenza e morte cellulare, creano condizioni sfavorevoli alla crescita cellulare incontrollata.
Cosa si intende per digiuno intermittente e quali sono alcuni esempi comuni?
Il termine “Digiuno Intermittente” (Intermittent Fasting – IF) comprende diverse tipologie di DRs, caratterizzate da periodi di alimentazione seguiti da un digiuno che può avere lunghezza variabile: 12, 16 fino anche a 24 ore. Tra gli esempi più noti, troviamo quelli a seguire.
- Il digiuno a giorni alterni (Alternate Day Fasting – ADF), che alterna un giorno di digiuno completo (dove si può solo bere acqua) ad uno in cui si può mangiare quando e quanto si vuole.
- Il digiuno a giorni alterni modificato (Modified Alternate Day Fasting – MADF), che prevede una riduzione del 75-85% dell’energia totale giornaliera, per 2 giorni non consecutivi a settimana. Negli altri 5 giorni si può mangiare quando e quanto si vuole.
- La dieta 5:2, che alterna 2 giorni alla settimana in cui non si devono consumare più di 500-700 kcal, ad altri 5 in cui si può mangiare quando e quanto si desidera.
- Il Time-Restricted Feeding – TRF (chiamato anche Time-Restricted Eating – TRE), in cui, ogni giorno, la finestra temporale in cui si può mangiare è di 6-12 ore e viene seguita da un digiuno di 12-18 ore (che include tipicamente il momento del digiuno notturno). Durante i pasti, non esiste un limite alle calorie che si possono consumare.
In che modo l’IF influenza i principali percorsi molecolari coinvolti nella prevenzione del cancro?
L’alternanza di periodi di alimentazione seguiti da digiuno, caratteristici dell’IF, influenza diverse vie metaboliche, tra cui quelle di IGF-1, mTOR e AMPK, ognuna delle quali svolge un ruolo peculiare nella regolazione di metabolismo, crescita e sopravvivenza cellulare, in condizioni di scarsa disponibilità nutrizionale. L’effetto inibitorio dell’IF sui livelli di IGF-1 comporta una minore attivazione di vie metaboliche fondamentali per sopravvivenza e crescita cellulare, come PI3K/AKT e RAS/RAF/ERK, andando a creare un ambiente metabolico sfavorevole per le cellule tumorali. mTOR è un regolatore centrale della crescita e del metabolismo cellulare, che risponde alla disponibilità di nutrienti. La via di mTOR viene inibita durante i periodi di digiuno indotti dall’IF, comportando una riduzione della proliferazione cellulare e promuovendo l’autofagia, condizioni che rendono le cellule tumorali particolarmente vulnerabili. La via di AMPK, attivata durante l’IF, aumenta l’efficienza energetica cellulare, determinando un incremento dell’autofagia, l’inibizione della sintesi proteica, la promozione dell’apoptosi e stimolando i processi catabolici. Queste condizioni consentono alle cellule sane di sopravvivere, ma creano stress in quelle trasformate, riducendone crescita e sopravvivenza. L’IF, infine, diminuisce lo stress ossidativo, limitando, così, il rischio di insorgenza di mutazioni potenzialmente cancerogene.
In che modo le restrizioni dietetiche influenzano la composizione del microbiota intestinale e come questo influenza la salute e il rischio di cancro?
La dieta è un fattore critico nella modulazione della composizione del microbiota intestinale, che, a sua volta, è in grado di regolare le risposte fisiologiche e patologiche dell’ospite. Un’alimentazione ricca di grassi, zuccheri e prodotti di origine animale, non solo contribuisce all’aumento globale di sovrappeso e obesità, ma causa anche disbiosi del microbiota, alterazioni dell’omeostasi delle cellule immunitarie intestinali e perturbazioni dell’integrità della barriera enterica. Al contrario, la MeD correla negativamente con i marcatori sierici di infiammazione, esercitando nel complesso effetti benefici sul microbiota e sulla salute dell’ospite. Vari tipi di DR hanno mostrato una chiara influenza sulla composizione del microbiota animale e umano, che è risultato arricchito di batteri e metaboliti benefici, in grado di influenzare positivamente il metabolismo, la barriera intestinale e la risposta immunitaria dell’ospite, ritardando l’insorgenza di malattie croniche, come il cancro. Tuttavia, nonostante questi risultati promettenti e interessanti, sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere se e come i vari tipi di DRs possano influenzare il rischio di cancro, modulando il microbiota intestinale.
Cosa sono i mimetici della restrizione calorica e quali sono alcuni esempi con potenziale ruolo nella prevenzione del cancro?
I mimetici della restrizione calorica sono composti in grado di emulare l’effetto della CR, modulando numerose vie molecolari associate a metabolismo, crescita cellulare, apoptosi, stress ossidativo, autofagia e infiammazione. Nonostante le promettenti evidenze precliniche e l’utilizzo di alcuni di questi composti in specifici clinical trials, prima di consentire l’impiego routinario nella prevenzione oncologica dei mimetici della CR, serviranno ulteriori studi per confermarne sicurezza, biodisponibilità ed efficacia.
A seguire, alcuni dei composti più noti:
- quercetina: fitocomposto, abbondante in frutta e verdura, che presenta una vasta gamma di attività biologiche, tra cui proprietà antiossidanti, antinfiammatorie e antiproliferative;
- resveratrolo: fitocomposto, che si trova prevalentemente nell’uva, in grado di influenzare le vie cellulari coinvolte nella regolazione dell’infiammazione, del metabolismo e nelle risposte allo stress ossidativo;
- rapamicina: composto naturale, derivato da Streptomyces hygroscopicus, che migliora la resistenza allo stress ossidativo e inibisce mTOR, potenziando l’autofagia, riducendo la proliferazione cellulare e modulando l’infiammazione;
- metformina: noto farmaco antidiabetico che ha mostrato il suo potenziale come mimetico della CR per via dei suoi effetti sulla regolazione energetica (attivando l’AMPK) e sul metabolismo cellulare (inibendo le vie di segnalazione di insulina e IGF-1).
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